На определение фенотипа и генотипа потомства при сцеплении в половых. Гемофилия и дальтонизм Наследование дальтонизма и гемофилии
При доминантном Х-сцепленном наследовании болезнь в два раза чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения патологического аллеля либо от отца, либо от матери. Мужчины могут наследовать этот ген только от матери. Женщины, при этом типе наследования, передают патологический признак в равной степени и дочерям и сыновьям. Мужчина в случае доминантного мутантного гена сцепленного с Х-хромосомой, патологический признак передает всем дочерям, так как они получают Х-хромосому, сыновья же оказываются здоровыми, так как Х-хромосома от отца им не передается. В среднем женщины болеют менее тяжело, чем мужчины. Кроме того, болезнь более вариабельна по клиническому течению у гетерозиготных женщин.
По Х-сцепленному доминантному типу наследуется D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия ). При некоторых заболеваниях наблюдается гибель мужчин-гемизигот на ранних стадиях онтогенеза (синдром недержания пигмента, синдром Гольца-Горлина, рото-лице-пальцевой синдром ). Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, в потомстве которых отношение больных дочерей, здоровых дочерей и здоровых сыновей равно 1:1:1.
При Х-сцепленном рецессивном типе наследования болезнь преимущественно проявляется у гемизиготных мужчин. Женщины практически всегда гетерозиготны и по этому фенотипически здоровы и являются носительницами. Болезнь у женщин проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего велика при близкородственных браках. Чаще встречается брак фенотипически здоровых родителей, когда мать является гетерозиготным носителем мутантного гена. В такой семье болезнь передается половине сыновей. Дочери же фенотипически здоровы, но половина из них представляет гетерозиготных носителей мутантного гена. К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся гемофилия, мышечная дистрофия Дюшена-Беккера, дальтонизм, синдром Хантера.
Особенности Y-сцепленного наследования обусловлены наличием Y-хромосомы только у представителей мужского пола. Действие гена, локализованного в Y-хромосоме, обнаруживается только у мужчин и передается по мужской линии из поколения в поколение от отца к сыну. По такому типу у человека наследуется гипертрихоз ушной раковины . Кроме того, в Y-хромосоме локализуется еще ряд генов: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов.
6.В последнее время выделяется еще один тип наследования - митохондриальный. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется в процессе созревания мужских половых клеток. В яйцеклетке содержится около 25000 митохондрий. Каждая митохондрия содержит кольцевую хромосому. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебераф, митохондриальных миопатиях, прогрессирующих офтальмоплегиях. Болезни, обусловленные данным типом наследственности, передаются от матери - и дочерям, и сыновьям в равной степени. Больные отцы болезнь не передают ни дочерям, ни сыновьям.
Задача 5 . Кареглазый правша женился на голубоглазой правше. У них родилось двое детей: кареглазый левша и голубоглазый правша. Определить вероятность рождения в этой семье голубоглазых левшей.
Дано:
А – карие глаза
а
– голубые глаза
В
– праворукость
b
– леворукость
Определить: F 1
Ответ: вероятность рождения в этой семье голубоглазых детей, владеющих преимущественно левой рукой, равна 1/8, или 12,5%.
По системе АВ0 существует четыре группы крови, различающиеся специфическими белками: антигенами (агглютиногенами), содержащимися в эритроцитах, и антителами (агглютининами) – в сыворотке крови.
Установлено, что четыре группы крови человека обусловлены наследованием трех аллелей одного гена I A , I B , i . Явление, при котором имеется более чем два аллеля данного гена, называется множественным аллелизмом . Эти разнообразные аллельные состояния возникают путем мутаций одного локуса хромосомы, различающихся по своему фенотипическому проявлению. Комбинируясь в диплоидных клетках по два, могут образовывать 6 генотипов (00, АА, ВВ, А0, В0, АВ). Соответственно:
00 – I группа
А0, АА – II группа
В0, ВВ – III группа
АВ – IV группа
Так, I (0) группа обусловлена рецессивным аллелем (i ), над которым доминируют как аллель I A (II группа), так и аллель I B (III группа). Аллели I A I B в гетерозиготе определяют IV группу.
Задача 6 . Какие группы крови будут у детей, если у матери I группа крови, а у отца – IV группа?
Дано:
i – I группа
I A I B
– IV группа
Определить: F 1
Ответ: в семье возможно рождение детей как со II, так и с III группой крови в соотношении 1: 1.
Сцепленные признаки
Сцепленными признаками называются признаки, которые контролируются генами, расположенными в одной хромосоме. Естественно, что они передаются вместе в случаях полного сцепления (закон Моргана ). Однако, в мейозе при конъюгации гомологичные хромосомы могут перекрещиваться (кроссинговер ) и обмениваться гомологичными участками. В этом случае гены одной хромосомы переходят в другую, гомологичную ей. Чем ближе друг к другу расположены гены в хромосоме, тем сильнее между ними сцепление и тем реже происходит их расхождение при кроссинговере, и, наоборот, чем дальше друг от друга отстоят гены, тем слабее сцепление между ними и тем чаще возможно его нарушение.
Количество разных типов гамет будет зависеть от частоты кроссинговера или расстояния между анализируемыми генами. Расстояние между генами исчисляется в морганидах: единице расстояния между генами, находящимися в одной хромосоме, соответствует 1% кроссинговера. Такая зависимость между расстояниями и частотой кроссинговера прослеживается только до 50 морганид.
Задача 7. Гемофилия и дальтонизм определяются рецессивными генами, расположенными в Х -хромосоме на расстоянии 9,8 морганиды. Какие типы гамет и в каком количестве (в %) образуются у дигетерозиготной женщины?
Решение
Изобразим схему кроссинговера между парой Х- хромосом. Надо учесть, что в это время каждая хромосома состоит из двух хроматид.
Наблюдается неполное сцепление.
Процентное соотношение кроссоверных и
некроссоверных гамет определяется для генов Н
и D
. Оно составляет 9,8 морганиды, это значит,
что 9,8% гамет образуется в результате
кроссинговера. Большая же часть гамет получит
сцепленные гены. Расчет:
100% – 9,8% = 90,2%.
Ответ. Кроссоверных гамет (Hd и hD ) – 9,8% (4,9% Hd + 4,9% hD ), некроссоверных (HD и hd ) – 90,2% (45,1% HD + 45,1% hd ).
Наследование признаков, сцепленных с полом
Сцепленными с полом называются признаки, гены которых расположены не в аутосоме (неполовой хромосоме), а в гетеросоме (половой хромосоме).
Хромосомы, определяющие пол у человека, различаются. Женщины имеют две крупных Х -хромосомы (XX – гомогаметный пол), а мужчины – одну Х -хромосому и одну Y- хромосому (XY – гетерогаметный пол). Следует иметь в виду, что у некоторых представителей животного мира распределение половых хромосом иное (см. Приложение 8).
Схема решения задач на наследование признаков, сцепленных с полом, иная, чем на аутосомное моногибридное скрещивание. В случае, если ген сцеплен с Х- хромосомой, он может передаваться от отца только дочерям, а от матери в равной степени и дочерям, и сыновьям. Если ген сцеплен с Х- хромосомой и является рецессивным, то у женщины он проявляется только в гомозиготном состоянии. У мужчин второй Х- хромосомы нет, поэтому такой ген проявляется всегда.
При решении задач этого типа используются не символы генов (А , а , В , b ), как при аутосомном наследовании, а символы половых хромосом X , Y с указанием локализованных в них генов (X H , X h ).
Задача 8. Дочь дальтоника вышла замуж за сына дальтоника. Оба различают цвета нормально. Определите, каким будет зрение у их детей?
Дано:
X H
– норма
X h
– дальтонизм
Опредеить F 1
Решение
Женщина, вступившая в брак, различает цвета нормально, но ее отец – дальтоник. Следовательно, она гетерозиготна (X H X h ).
Мужчина различает цвета нормально, хотя его отец – дальтоник, т. к. отец передает сыну Y -хромосому.
Ответ. У всех дочерей зрение будет нормальным. У сыновей расщепление по признаку 1: 1, т.е. вероятность рождения больных детей 25%.
Взаимодействия неаллельных генов
В организме одновременно функционирует множество генов из разных аллелей, в том числе и расположенные в разных парах хромосом и распределяющиеся независимо друг от друга. Различают 3 типа взаимодействия неаллельных генов: эпистаз, комплементарность, полимерия.
Эпистаз – подавление действия генов одного аллеля генами другого. Различают эпистаз доминантный и рецессивный. В первом случае геном-подавителем является доминантный ген, во втором – рецессивный. Анализ при эпистазе ведется по схеме дигибридного скрещивания. В случае скрещивания дигибридов при доминантном эпистазе расщепление в F 1 оказывается 13: 3 или 12: 3: 1, т.е. во всех случаях, когда присутствует доминантный ген-подавитель, подавляемый ген не проявится. В случае скрещивания дигибридов при рецессивном эпистазе расщепление во втором поколении наблюдается в отношении 9: 3: 4.
Задача 9. Белое оперение определяется двумя парами несцепленных неаллельных генов. В одной паре доминантный ген определяет окрашенное оперение, рецессивный – белое. В другой паре доминантный ген подавляет окраску, рецессивный не подавляет окраску. Определить расщепление по фенотипу в F 2 при скрещивании белых птиц, имеющих генотип CCII , с белыми птицами, имеющие генотип ccii .
Дано:
С
– окраска пера
с
– отсутствие окраски
I
– подавление гена окраски
i
– отсутствие подавления
Определить F 1 , F 2
Ответ . F 1 белого цвета, т.к. проявляется закон единообразия и явление доминантного эпистаза. В F 2 происходит расщепление в соотношении 13 белых: 3 окрашенных (выделенные генотипы).
Комплементарность – явление, при котором определенный фенотип формируется лишь при совместном действии неаллельных генов и не может проявиться при раздельном действии каждого из генов. Например, известно, что у некоторых растений пурпурная окраска возникает только при наличии двух доминантных генов (С и Р ). Эти гены необходимы для появления ферментов, участвующих в синтезе пурпурного пигмента антоциана. Если в генотипе имеется лишь один из доминантных генов (С_рр , ссР _) или оба доминантных гена отсутствуют, то цвет будет белым.
Задача 10. Каковы будут расщепления по фенотипу F 1 и F 2 при скрещивании душистого горошка с белыми цветами с генотипами ССрр и ссРР ?
Дано:
С
– синтез пропигмента
с
– пропигмент не синтезируется
Р
– синтез фермента, переводящего пропигмент
в пигмент
р
– фермент не синтезируется
Определить F 1 , F 2
Ответ. Гибриды F 1 единообразны, пурпурного цвета. В F 2 произошло расщепление по фенотипу в соотношении 9 пурпурных (выделенные генотипы) : 7 белых.
Полимерия – обусловленность количественного фенотипического признака суммарными действиями нескольких неаллельных генов (полигенов). Выраженность признака пропорциональна количеству генов в генотипе и зависит от количества доминантных генов, вносящих вклад в его развитие. Поскольку неаллельные гены оказывают одинаковое действие на один и тот же признак, их принято обозначать одной буквой латинского алфавита с указанием пары с помощью индекса (A 1 A 1 A 2 A 2). У человека подобная закономерность прослеживается в наследовании пигментации кожи, роста, комплекции.
Задача 11 . Цвет кожи человека определяется взаимодействием нескольких пар генов по типу полимерии, т.е. цвет кожи тем темнее, чем больше доминантных генов в генотипе.
Возможные генотипы и фенотипы цвета кожи:
черная кожа – A
1 A
1 A
2 A
2
темная – A
1 A
1 A
2 a
2
смуглая (мулат) – A
1 a
1 A
2 a
2
светлая – A
1 a
1 a
2 a
2
белая – a
1 a
1 a
2 a
2
Если два мулата (A 1 a 1 A 2 a 2) имеют детей, то можно ли ожидать среди них детей с черной, смуглой и белой кожей? Какую часть составят дети каждого типа?
Решение
Ответ. В этой семье возможны дети всех цветов кожи: 1: 4: 6: 4: 1, т.е.
черные – 1/16
темные – 4/16
смуглые – 6/16
светлые – 4/16
белые – 1/16
Продолжение следует
Гемофилия - заболевание крови, которое относится к группе наследственных коагулопатий или диатезов. Распространенность учтенной патологии в мире 1 случай на 10 тыс. мужского населения. В России больных гемофилией 7,5 тысяч, но, по заявлениям общественных организаций, занимающихся оказанием помощи пациентам, легкие формы просто не зарегистрированы, заболевших должно быть около 12 тыс. человек.
В народе популярно мнение, что больной с гемофилией может внезапно скончаться от тяжелого кровотечения, которое невозможно остановить. Это не соответствует действительности и порождено слухами. Однако риск летального исхода от геморрагического инсульта, действительно, превышает средние показатели, поскольку уязвимость сосудов мозга велика.
Инвалидизация пациентов с гемофилией наступает в молодом возрасте от обширных кровоизлияний в суставы и мышцы с последующим развитием контрактур.
Причины
Причины гемофилии достаточно изучены. Обнаружены характерные изменения одного гена в Х-хромосоме. Установлено, что именно этот участок ответственен за производство необходимых факторов свертывания, специфических белковых соединений.
Каждый участок хромосомы отвечает за определенную функцию, мутации вызывают наследственные болезни
Ген гемофилии не возникает в Y-хромосоме. Это значит, что достается он плоду от материнского организма. Важной особенностью является возможность клинических проявлений только у лиц мужского пола.
Наследственный механизм передачи заболевания называют «сцепленным» в семье с полом. Аналогичным образом передаются дальтонизм (потеря функции различения цветов), отсутствие потовых желез. На вопрос о том, в каком поколении произошла мутация гена, постарались ответить ученые, обследовав матерей мальчиков с гемофилией.
Оказалось, что от 15 до 25% мам необходимого повреждения Х-хромосомы не имели. Это говорит о возникновении первичной мутации (спорадические случаи) при формировании эмбриона и означает возможность заболевания гемофилией без отягощенной наследственности. В последующих поколениях болезнь будет передаваться как семейная.
Конкретной причины изменения генотипа ребенка не выявлено.
Вероятность наследования измененного гена
70% случаев гемофилии считаются наследственными. Генетические изменения наследуются по рецессивному типу (доминантный тип указывает на болезнь обоих родителей и обязательную передачу детям). Роль женщины как носителя мутации сводится к передаче заболевания сыновьям. Рожденная девочка может быть носительницей, но сама не болеть.
Вероятность рождения больного мальчика у пары, состоящей из здорового мужчины и матери-носительницы, составляет 50:50. Редко встречаются случаи заболевания у девочек, рожденных от больного гемофилией отца и здоровой матери. Обычно от подобного брака можно ожидать здоровых сыновей или дочек-носительниц измененного гена.
Гемофилия у женщин (девочек) – очень редкое явление. Для этого ребенок должен родиться от больного гемофилией отца и матери-носительницы. В мировой практике описано всего 60 аналогичных заболеваний. Успехи современной медицины по продлению жизни пациентов предполагают рост выявления больных девочек в ближайшие годы.
Почему гемофилию называют «царской болезнью»?
Появлению названия «царская болезнь» патология обязана британской королеве Виктории. Именно она послужила родоначальником измененного гена у своих детей и внуков. При этом проверены исторические свидетельства о возможности отцовства Виктории и связей матери.
Одна из любимых королев Великобритании имела большую и дружную семью
Клинические проявления гемофилии обнаружены у сына Виктории Леопольда, герцога Олбани. Далее наследование шло по рецессивному признаку через дочерей и внучек. Одним из факторов, усиливающих вероятность заболевания, считаются близкородственные браки между кузенами в королевских семьях Европы.
Таким образом, мутирующий ген достался через императрицу Александру царевичу Алексею Николаевичу, сыну последнего российского монарха.
Виды гемофилии
Свертываемость крови - одна из защитных реакций организма от ран и возможной кровопотери. Кроме тромбоцитов, фибриногена, активно участвующих в формировании тромбов в сосудах, имеют значение плазменные факторы. Они наделены способностью уравновешивать по необходимости процессы свертываемости и антисвертываемости.
Дефицит одного из необходимых факторов приводит к нарушению всей системы. Гемофилия непосредственно связана с недостатком факторов VIII, IX, отвечающих за образование тромбопластина в первой фазе свертываемости.
В зависимости от типа нарушений в свертывающей системе, вызванной мутирующими участками (локусами) Х-хромосомы, различают 3 варианта заболевания:
До 0,5% случаев составляют прочие типы нарушения гемостаза.
Классификация по тяжести течения
На тяжесть течения заболевания влияет степень недостатка перечисленных факторов, вызывающих потерю способности крови к свертываемости. Различают степени:
Клинические признаки
Для симптомов гемофилии типов А и В типичны:
При гемартрозах у ребенка после ушиба распухает сустав, появляются резкие боли, покраснение кожи над зоной поражения, сустав горячий на ощупь. В случае повторных кровоизлияний (рецидивов) возникает хроническое воспаление суставной сумки (синовит), что становится причиной остеоартроза (сращения суставных поверхностей) и изменения формы конечности, ее длины. В дальнейшем у пациента возможно искривление позвоночного столба, тазовых костей, деформация стоп и кистей, атрофия мышц. Это становится главной причиной инвалидности в детском возрасте.
Диагностические признаки
В диагностике заболевания должны принимать участие специалисты разного профиля: неонатологи в родильном отделении, педиатры, терапевты, гематологи, генетики. При появлении неясных симптомов или осложнений привлекаются консультации гастроэнтеролога, невролога, ортопеда, хирурга, ЛОР-врача и других специалистов.
Признаки, выявленные у новорожденного, должны быть подтверждены лабораторными методами исследования свертываемости.
Определяют измененные показатели коагулограммы:
- времени свертывания и рекальцификации;
- тромбинового времени;
- активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ);
- проводятся специфические тесты на тромбиновый потенциал, протромбиновое время.
- тромбоэластограммы;
- проведение генетического анализа на уровень D-димера.
Диагностика включает изучение:
Диагностическое значение имеет снижение уровня показателей до половины нормы и более.
Гемартрозы обязательно обследуют с помощью рентгенографии. Гематомы с подозрением на забрюшинную локализацию или внутрь паренхиматозных органов требуют проведения ультразвукового исследования. Для выявления заболеваний и повреждений почек делают анализ мочи и УЗИ.
Лечение гемофилии заключается в заместительной терапии. Избавить больного от патологии невозможно, приходится с помощью лекарственных препаратов добавлять или вводить в организм пациента дефицитные факторы свертывания.
Необходимая дозировка зависит от степени недостаточности, вида и тяжести течения заболевания. Потребность в повышении дозы возникает при выработке антител на замещающие белковые комплексы.
- профилактика в периоды без признаков геморрагического синдрома;
- лечение в период геморрагических проявлений.
Профилактическое лечение гемофилии сводится к введению факторов свертывания в поддерживающей дозировке 2–3 раза в неделю. Все хирургические вмешательства, включая удаление зубов, проводятся «под прикрытием» добавочной дозировки факторов. Это позволяет предупредить развитие поражения суставов и других кровоизлияний.
Легкую степень гемофилии можно заметить при небольших колющих ранах
Если геморрагии проявляются незначительными наружными кровотечениями (порезы, кровотечение из носа), показано:
В дальнейшем требуется назначение УВЧ, легкого массажа, электрофореза, лечебной физкультуры для сохранения подвижности суставов.
В питании следует придерживаться диеты, обогащенной витаминами С, А, В, D, солями фосфора и кальция.
В случае выраженного кровотечения требуются неоднократные введения препаратов-заменителей факторов свертываемост
и. Их получают из донорской крови человека или искусственно из животного материала. Применяют свежезамороженную плазму, гемостатики, эритромассу.
Стандартная схема при разных типах гемофилии:
При образовании антител показан плазмаферез, иммунодепрессанты.
Всем пациентам применяется симптоматическое лечение в зависимости от клиники (например, противовоспалительные препараты).
Ученые-генетики разрабатывают меры воздействия на измененный геном больного человека. Пока проводятся только эксперименты на животных. Результативность получена при использовании ферментативной базы аденоассоциированных вирусов. Как оказалось, они способны удалять мутирующую часть гена гемофилии и заменять ее на здоровую.
Прогноз жизни для нынешних гемофиликов благоприятен при постоянном соблюдении условий терапии. Средняя продолжительность жизни у них такая же, как у здоровых людей.
Частые переливания компонентов крови повышают риск инфицирования гепатитами, ВИЧ, герпесом, заражения цитомегаловирусом. Прогноз ухудшается при тяжелых повторных кровотечениях, отсутствии лечения.
У здоровой женщины, состоящей в браке с мужчиной-гемофиликом, возможно рождение дочери-носителя и передача болезни внуку
Как узнать о возможности передачи патологии детям?
Генетические консультации проводят работу с супругами, желающими иметь ребенка. Пройти собеседование и обследование можно на этапе планирования беременности. Специалисты проводят анализ известных генеалогических данных. Заранее спланировать рождение здорового малыша невозможно.
Во время беременности носительство выявляется по биопсии хориона с помощью амниоцентеза (забор ткани). У плода можно диагностировать гемофилию с восьмой недели беременности.
Крупные перинатальные центры накапливают опыт экстракорпорального оплодотворения после специальной обработки материала.
В мире создано множество общественных организаций, защищающих пациентов и разъясняющих их проблемы населению. Ежегодно 17 апреля проводится «День гемофилии». Его задача – привлечение чиновников из медицинской сферы к ежедневным трудностям пациентов.
3. Наследование, сцепленное с полом. Гемофилия. Дальтонизм
Признаки, наследуемые через половые X- и Y- хромосомы, получили название сцепленных с полом. У человека признаки, наследуемые через Y-хромосому, могут быть только у лиц мужского пола, а наследуемые через X-хромосому, — у лиц как одного, так и другого пола. Особь женского пола может быть как гомо-, так и гетерозиготной по генам, локализованным в X-хромосоме. А рецессивные аллели генов у нее проявляются только в гомозиготном состоянии. Поскольку у особей мужского пола только одна X-хромосома, все локализованные в ней гены, даже рецессивные, сразу же проявляются в фенотипе. Такой организм часто называют гомозиготным.
У человека некоторые патологические состояния сцеплены с полом. К ним относится, например, гемофилия. Аллель гена, контролирующий нормальную свертываемость крови (Н), и его аллельная пара — ген гемофилии h находятся в X-хромосоме. Аллель Н доминантен, аллель h — рецессивен, поэтому если женщина гетерозиготна по этому гену (XHXh), гемофилия у нее не проявляется. У мужчины только одна X-хромосома. Следовательно, если у него в X-хромосоме находится аллель Н, то он и проявляется.
Если же X-хромосома мужчины имеет аллель h, то мужчина страдает гемофилией: X-хромосома не несет генов, определяющих механизмы нормального свертывания крови.
Естественно, что рецессивный аллель гемофилии в гетерозиготном состоянии находится у женщин даже в течение нескольких поколений, пока снова не проявляется у кого-либо из лиц мужского пола. Женщина, страдающая гемофилией, может родиться лишь от брака женщины, гетерозиготной по гемофилии, с мужчиной, страдающим гемофилией. Ввиду редкости этого заболевания, такое сочетание маловероятно.
Аналогичным образом наследуется дальтонизм, то есть такая аномалия зрения, когда человек путает цвета, чаще всего красный с зеленым. Нормальное цветовосприятие обусловлено доминантным аллелем, локализованным в X-хромосоме. Его рецессивная аллельная пара в гомо- и гетерозиготном состоянии приводит к развитию дальтонизма.
Отсюда понятно, почему дальтонизм чаще встречается у мужчин, чем у женщин: у мужчин только одна X-хромосома, и если в ней находится рецессивный аллель, детерминирующий дальтонизм, он обязательно проявляется. У женщины две X хромосомы: она может быть как гетерозиготной, так и гомозиготной по этому гену, но в последнем случае будет страдать дальтонизмом.
Типы наследования аномалий
Аутосомный рецессивный тип наследования – когда аномалия обусловлена одним рецессивным геном, локализованным в аутосоме. Аутосомно-рецессивные мутантные гены проявляют свой видимый эффект только в гомозиготном состоянии, когда животное получит его от каждого из родителей. Частота рецессивных аномалий повышается в популяциях, где применяют родственное спаривание.
Достоверно определить тип наследования многих мутаций можно только в том случае если известна структура и функция того гена, в котором она произошла. К счастью, генетические исследования прогрессируют довольно быстро, и уже появились первые лаборатории генетической диагностики болезней. Тем не менее, для ряда мутаций тип наследования достаточно хорошо известен.
Типы наследования аномалий
Определение типа наследования аномалий, имеет важное значение в целях разработки селекционных методов для их профилактики у приплода. Тип наследования аномалий обычно определяется на основании анализа родословных, в которых должны быть записаны сведения о характере аномалий. Различают три типа наследования аномалий: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный и сцепленный с полом.
При аутосомно-рецессивном типе наследования аномалия определяется рецессивным геном локализованным в аутосомах. Это наиболее часто встречаемый тип наследования, который проявляется в одинаковой степени у самцов и самок. При аутосомно-рецессивном типе наследования аномальное потомство появляется обычно у здоровых родителей. Когда же мы начинаем анализировать родословную, то выявляется, что подобная аномалия встречалась когда-то у потомков обоих родителей или их общего предка.
При аутосомно-доминантном типе наследования аномалия обусловлена доминантным геном, локализованным в аутосоме. Признаки, обусловленные доминантными генами, как правило, проявляются в гомо- и гетерозиготном состоянии, при доминантном типе наследования пропуска поколений не бывает; каждый аномальный потомок имеет аномального родителя. Причём при таком типе наследования аномалия обычно встречается в одной половине родословной.
При сцепленным с полом типе наследования аномалия проявляется, как правило, у особей одного пола. Это связано с локализацией мутантного гена в Х-хромосоме. Примером сцепленного с полом наследования может служить заболевание гемофилией и дальтонизм у человека.
Правило наследования аутосомно-рецессивных признаков:
1) от фенотипически нормальных, но гетерозиготных родителей рождаются потомки с аномальными признаками с частотой 3:1.
2) все родители аномальных животных – гетерозиготные – носители рецессивно — мутантного гена.
3) если один из родителей аномальный, а другой нормальный, то потомство будет нормальным.
4) аномалии с одинаковой частотой проявляются у особей женского пола.
Аутосомный доминантный тип наследования – проявляется в гетерозиготном состоянии. Для него характерно:
1) прямое наследование по поколениям. Аномалия передаётся от поколения к поколению без пропусков.
2) каждый аномальный потомок имеет аномального родителя.
3) вероятность рождения аномального потомка, если аномальный один из родителей, равна 50%.
4) проявляется у особей мужского и женского пола, т.к. ген локализован в аутосоме. Сцепленный с Х-хромосомой тип наследования – гены, локализованные в х-хромосоме, могут проявлять доминантный и рецессивный эффект.
Для него характерно:
1) от аномальных отцов все дочери будут аномальными, а сыновья нормальными.
2) аномальными потомки будут только тогда, когда этот признак имеется у одного из родителей.
3) аномалии проявляются в каждом поколении. Если аномалии у матери, то вероятность рождения аномального потомка 50% независимо от пола.
4) поражаются самцы и самки.
Гемофилия (haemophilia) – наследственная патология из группы коагулопатий, приводящая к нарушению синтеза VIII, IX либо XI факторов, отвечающих за свертываемость крови, заканчивающееся его недостаточностью. Заболевание характеризуется повышенной склонностью как к спонтанным, так и имеющим причины геморрагиям: внутрибрюшинным и внутримышечным гематомам, внутрисуставным (гемартрозам), кровотечениям пищеварительного тракта, неспособности свертывания крови при различных даже незначительных травмах кожных покровов.
Болезнь актуальна в педиатрии, так как выявляется у детей младшего возраста, чаще в первый год жизни младенца.
История появления гемофилии уходит глубоко в старину. В те времена она была широко распространена в обществе, особенно в царских семья как Европы, так и России. Целые династии венценосных особ мужского пола страдали от гемофилии. Отсюда произошли термины «гемофилия венценосных » и «царская болезнь ».
Примеры хорошо известны – гемофилией болела английская королева Виктория, передавшая ее по наследству своим потомкам. Ее же праправнуком был русский царевич Алексей Николаевич, сын императора Николая II, получивший в наследство «царскую болезнь».
Этиология и генетика
Причины болезни связаны с мутациями в гене, который сцеплен с X-хромосомой. В результате этого отсутствует антигемофилический глобулин и появляется дефицит ряда других плазменных факторов, входящих в состав активного тромбопластина.
Гемофилия имеет рецессивный тип наследования, то есть передается по женской линии, но заболевают ей только мужчины. У женщин тоже имеется поврежденный ген, но они не болеют, а выступают только как его носитель, передавая патологию своим сыновьям.
Появление здорового или больного потомства зависит от генотипа родителей. Если в браке муж здоров, а жена является носителем, то у них с вероятностью 50/50 могут родиться как здоровые, так и больные гемофилией сыновья. А у дочерей есть 50% шансов заполучить дефектный ген. У мужчины, страдающего заболеванием и имеющего генотип с мутированным геном, и здоровой женщины появляются на свет дочери-носители гена и совершенно здоровые сыновья. Девочки с врожденной гемофилией могут появиться от матери-носителя и больного отца. Такие случаи очень редки, но все же встречаются.
Наследственная гемофилия выявляется в 70% случаев от общего числа больных, на оставшиеся 30% приходится обнаружение спорадических форм заболевания, связанных с мутацией в локусе. В последующем подобная спонтанная форма становится наследственной.
Классификация
Код гемофилии по МКБ-10 – D 66.0, D67.0, D68.1
Типы гемофилии различаются в зависимости от недостатка того или иного фактора, способствующего гемостазу:
Гемофилия типа А (классическая). Характеризуется рецессивной мутацией гена F8 в половой Х-хромосоме. Это наиболее распространенный тип заболевания, встречающийся у 85% больных, характеризуется врожденным дефицитом антигемофильного глобулина, приводящего к сбою образования активной тромбокиназы.
Болезнь Кристмаса или гемофилия типа В связана с недостаточностью IX фактора, по-другому называемого фактором Кристмаса – плазменного компонента тромбопластина, тоже участвующего в формировании тромбокиназы. Такой тип болезни выявляется не более чем в у 13% пациентов.
Болезнь Розенталя или гемофилия типа С (приобретенная) отличается аутосомно-рецессивным или доминантным типом наследования. При этом типе дефектен фактор XI. Диагностируется лишь у 1–2% от общего числа больных.
Конкомитированная гемофилия – очень редко встречающаяся форма с одновременным недостатком VIII и IX факторов.
Гемофилия типа А и В обнаруживается исключительно у мужчин, типа С – у обоих полов.
Остальные разновидности, например, гипопроконвертинемия, очень редки, на них приходится не более 0,5% от всех пациентов с гемофилией.
Клинические проявления
Тяжесть кинического течения не зависит от типа болезни, а определяется уровнем дефицитного антигемофильного фактора. Различают несколько форм:
Легкую . характеризующуюся уровнем фактора от 5 до 15%. Дебют заболевания обычно приходится на школьные годы, в редких случаях после 20 лет, и связан с оперативным вмешательством либо травмами. Кровотечения редкие и неинтенсивный.
Средней тяжести . С концентрацией антигемофильного фактора до 6% от нормы. Появляется в дошкольном возрасте в виде умеренно выраженного геморрагического синдрома, обостряющегося до 3 раз в год.
Тяжелая выставляется при концентрации недостающего фактора до 3% от нормы. Сопровождается выраженным геморрагическим синдромом с раннего детского возраста. У новорожденного младенца отмечается длительное кровотечение из пуповины, мелена, кефалогематомы. При развитии ребенка – посттравматические или спонтанные кровоизлияния в мышцы, внутренние органы, суставы. Возможны длительные по времени кровотечения от прорезывания или смены молочных зубов.
Скрытая (латентная ) форма. С показателем фактора, превышающим 15% от нормы.
Субклиническая . Антигемофильный фактор не снижается ниже 16–35%.
У маленьких детей кровотечения могут возникать от прикусывания губы, щеки, языка. После перенесенных инфекций (ветрянки, гриппа, ОРВИ, кори) возможны обострения геморрагического диатеза. Ввиду частых и продолжительных кровотечений обнаруживается тромбоцитопения и анемия разного вида и степени тяжести.
Характерные признаки гемофилии:
Гемартрозы – обильные кровотечения в суставы. По чистоте кровоизлияний на них приходится от 70 до 80%. Чаще страдают голеностопные, локтевые, коленные, реже – тазобедренные, плечевые и мелкие суставы пальцев рук и ног. После первых кровоизлияний в синовиальные капсулы кровь постепенно рассасывается без каких-либо осложнений, функция сустава полностью восстанавливается. Повторные кровотечения приводят к неполному рассасыванию, образованию фибринозных сгустков, откладываемых в капсуле сустава и хряще с постепенным их прорастанием соединительной тканью. Проявляется выраженными болями и ограничением движения в суставе. Рецидивирующие гемартрозы становятся причиной облитерации, анкилозы суставов, гемофилического остеоартроза и хронического синовита.
Кровотечения в костную ткань заканчиваются декальцинации костей и асептическому некрозу.
Кровоизлияния в мышцы и подкожную клетчатку (от 10 до 20%). Излившаяся в мышцы или межмышечные пространства кровь долгое время не сворачивается, поэтому без труда проникает в фасции и близлежащее ткани. Клиника подкожных и внутримышечных гематом – плохо рассасываемые синяки разных размеров. Как осложнения возможны гангрены либо параличи, появляющиеся вследствие сдавления объемными гематомами крупных артерий или периферических нервных стволов. Это сопровождается выраженным болевым синдромом.
Статистика
На территории России насчитывается около 15 тысяч мужчин, больных гемофилией, из них детей примерно 6 тысяч. В мире же проживает более 400 тысяч человек с таким заболеванием.
Длительные кровотечения из слизистых десен, носа, полости рта, разных отделов желудка либо кишечника, а также из почек. Частота появления до 8% от общего числа всех кровотечений. Любые медицинские манипуляции или операции, будь то удаление зуба, тонзиллэктомия, внутримышечный укол или прививка, заканчиваются обильным и длительным кровотечением. Крайне опасны кровотечения из слизистой гортани и зева, так как это может закончиться обструкцией дыхательных путей.
Кровоизлияния в разные отделы головного мозга и мозговые оболочки приводят к нарушениям нервной системы и соответствующей симптоматике, нередко заканчиваясь смертью больного.
Гематурия самопроизвольная либо из-за травм поясничного отдела. Обнаруживается в 15–20% случаев. Симптомы и нарушения, ей предшествующие – расстройства мочеиспускания, пиелонефрит, гидронефроз, пиелоэктазия. Больные обращают внимание на появление крови в моче.
Для геморрагического синдрома характерно отсроченное появление кровотечения. В зависимости от интенсивности травмы оно может возникнуть спустя 6–12 часов и позднее.
Приобретенная гемофилия сопровождается нарушением цветового восприятия (дальтонизм). Встречается в детском возрасте редко, только лишь при миелопролиферативных и аутоиммунных заболеваниях, когда начинают вырабатываться антитела к факторам. Только у 40% пациентов удается выявить причины появления приобретенной гемофилии, к ним относят беременность, болезни аутоиммунного характера, прием некоторых медикаментов, злокачественные новообразования.
При появлении вышеперечисленных проявлений человек должен обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии, где ему назначат обследование и при необходимости лечение.
Диагностика
На этапе планирования беременности, будущие родители могут пройти медико-генетическую консультацию с молекулярно-генетическим исследованием и сбором генеалогических данных.
Перинатальная диагностика заключается в проведении амниоцентеза или биопсии хорина с последующим ДНК-исследованием полученного клеточного материала.
Диагноз устанавливается после проведения детального обследования и дифференциальной диагностики пациента.
Обязательно физикальное обследование с осмотром, аускультацией, пальпацией, сбором семейного анамнеза для выявления возможного наследования.
Лабораторные исследования гемостаза:
— коагулограмма;
— количественное определение факторов IX и VIII;
— определение МНО – международного нормализованного отношения;
— анализ крови для подсчета количества фибриногена;
— тромбоэластография;
— тромбодинамика;
— протромбиновый индекс;
— подсчет АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).
Появление у человека гемартроза требует рентгенографии пораженного сустава, а гематурии – дополнительного исследования мочи и функции почек. Ультразвуковая диагностика проводится при забрюшинных кровоизлияниях и гематомах в фасции внутренних органов. При подозрении на кровоизлияния в мозг обязательно назначают КТ или МРТ.
Дифференциальную диагностику поводят с тромбастенией Глянцманна, пурпурой тромбоцитопенической, болезнью Виллебранда, тромбоцитопатией.
Лечение
Заболевание неизлечимо, но поддается заместительной гемостатической терапии концентратами недостающих факторов. Доза концентрата подбирается в зависимости от степени его дефицита, выраженности гемофилии, вида и тяжести кровотечения.
Важно начать лечение при первых кровотечениях. Это помогает избежать многих осложнений, требующих уже хирургического вмешательства.
Лечение состоит из двух составляющих – постоянного поддерживающего или профилактического и немедленного, при проявлениях геморрагического синдрома. Поддерживающее лечение заключается в периодическом самостоятельном внутривенном введении концентрата антигемофильного фактора. Задача врачей – предотвратить появление артропатий и кровотечения в различные части тела. При тяжелой форме гемофилии частота введения доходит до 2–3 раз в неделю при профилактическом лечении и до 2 раз в день при основном.
Основа лечения – антигемофильные препараты, переливания крови и ее компонентов.
Гемостатическая терапия гемофилии типа А подразумевает использование криопреципитата – концентрата антигемофильного глобулина, изготовленного из свежезамороженной плазмы человека.
Гемофилию типа В лечат в/в введением PPSB – комплексного препарата, в состав которого входят несколько факторов, в том числе протромбин, проконвертин и компонент тромбопластина плазмы. В дополнение вводят свежезамороженную плазму донора.
При гемофилии типа С используют свежезамороженную сухую плазму.
Симптоматическое лечение состоит из назначения глюкокортикоидов, ангиопротекторов. Дополняется физиотерапией. Первая помощь при внешних кровотечениях включает местное прикладывание гемостатической губки, обработку раны тромбином, наложение временной давящей повязки.
Вследствие интенсивной заместительно-трансфузионной терапии возникает ингибиторная форма гемофилии, характеризующаяся появлением ингибиторов к факторам свертываемости, которые нейтрализуют вводимый больному антигемофильный фактор, приводя к бесполезности лечения. Положение спасает плазмаферез и назначение иммунодепрессантов.
При кровоизлиянии в сустав рекомендован покой в течение 3–5 дней, нестероидные противовоспалительные средства в таблетках и глюкокортикоиды местно. Хирургическое лечение показано при необратимом нарушении функции сустава, его разрушении.
Альтернативное лечение
В дополнении к медикаментозному лечению больные могут лечиться средствами народной медицины. Профилактику кровотечений можно проводить с помощью трав, обладающих вяжущим свойством, способствующим укреплению стенок сосудов. К ним относят тысячелистник, экстракт виноградных косточек, чернику, крапиву двудомную.
Для улучшения свертывания крови принимают следующие лекарственные растения: арнику, кориандр, астрагал, корень одуванчика, плоды софоры японской и другие.
Осложнения
Осложнения делятся на группы.
Связанные с геморрагиями .
а) кишечная непроходимость или сдавление мочеточников обширными гематомами;
б) деформации опорно-двигательного аппарата – гипотрофия мышц, узурирование хряща, искривление таза или позвоночного столба, как осложнение гемофильного остеоартроза;
в) инфицирование гематом;
г) абструкция дыхательных путей.
Связанные с иммунной системой – появление ингибиторов факторов, затрудняющих лечение.
Больнее находятся в зоне риска заражения ВИЧ-инфекцией, герпетической и цитомегаловирусной инфекцией и вирусными гепатитами.
Профилактика
Специфической профилактики не существует. Возможна лишь медикаментозная профилактика, предотвращающая возникновение кровотечений. При вступлении в брак и планировании беременности важно пройти медико-генетическое консультирование со всем необходимым обследованием.
Прогноз
При легкой форме прогноз благоприятный. При тяжелой – значительно ухудшается. В целом зависит от вида, степени тяжести, своевременности лечения и его эффективности. Больного ставят на учет, дают инвалидность.
Сколько живут при разных видах гемофилии? Легкая форма не влияет на продолжительность жизни больного. Эффективное и постоянное лечение при среднетяжелой и тяжелой форме помогает жить больному столько же, сколько живут здоровые. Смерть наступает в большинстве случаев после кровоизлияний в головной мозг.